N + 1: “微量胺非常美味”，劳尔·盖涅季诺夫关于最缺乏研究的生物胺种类及芳香疗法基础

这些蛋白质参与大量的机体信号通路，因此经常成为药物靶点。尽管如此，这个庞大的类型中约有五分之一在很长一段时间内研究不足，而且看似毫无趣味。2023年“挑战奖”得主、圣彼得堡国立大学转化生物医学研究所所长、圣彼得堡国立大学皮罗果夫高级医疗技术诊所科学主任劳尔·盖涅季诺夫，向N+1介绍了其研究发现，即这些能被微量胺激活，充当“腐烂传感器”的“无趣”受体，事实上非常有希望用于制造治疗抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍及神经退行性疾病的药物。

该材料作为“向未来”特别项目的一部分出现在N＋1，该项目正在“挑战奖”——未来技术国家奖的资助下实施。2023年度挑战奖分为四个类别：“前景奖”颁发给离子量子处理器发明，“工程解决方案奖”颁发给用高温超导体创建磁体技术，“突破奖”颁发给基于极化子的计算设备发明及光学晶体管开发项目。“年度学者奖”颁发给了脑部疾病治疗技术新发明。今年，“挑战奖”增设了国际奖项“发现奖”，将颁发给影响科技发展的重要发现。

烟熏肉和汗水的味道

您的研究对象有一个很奇特的名字——微量胺相关受体。这是些什么样的受体，它们是如何工作的？

我一直在研究多巴胺，从大学六年级开始。我毕业于莫斯科第二医学院，在最后一学年，为了写论文，我进入了俄罗斯科学院药理学研究所由基里尔·谢尔盖耶维奇·拉耶夫斯基领导的实验室。他的实验室从事多巴胺受体研究和新抗精神病药物开发。我从1988年开始从事这一研究，1992年我通过了论文答辩。我的导师将我领进了“多巴胺俱乐部”，我由此结识了全球各国的多巴胺行业领导者，包括美国、意大利、瑞典、法国等。

答辩结束后，我在莫斯科工作了一段时间，到了1996年，一切开始分崩离析：团队解散、资金匮乏。我决定去投奔全球多巴胺领域巨擘——美国杜克大学的马克·卡隆教授。我给他写了一封信，他接纳了我，因为我们已经认识了。马克·卡隆是罗伯特·列夫科维茨的学生，后者曾因发现与G蛋白相关的GPCR受体而荣获诺贝尔奖。我非常喜欢实验室的氛围，便留在了那里。

到了2001年，突然发现了新的受体。是这么回事，当年罗伯特和马克发现第一个GPCR受体时，他们预测会有很多，甚至无法想象有多少。我上一次看到的数字是831，人类基因组的百分之四是GPCR受体。

什么是受体呢？它将信号从细胞外部传递到细胞内部，从而引发细胞内的生化反应。因此，药理学中30％至40％的标靶是Gpcr，包括氟哌啶醇、左旋多巴、吗啡、大麻素、抗组胺药。后来发现，在这些800多种受体中，大部分是嗅觉受体，但有大约150—200种所谓的孤儿受体（即那些配体尚未发现的受体，也就是说，目前还不清楚它们能被什么“打开”）。在研究过程中发现，它们可以被痕量胺激活，因此有了这样的命名。

什么是微量胺？ 这是些什么物质？

它们是氨基酸的代谢产物，由脱羧产生。其发现早于多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素40-50年。有趣的是，尽管它们被发现得更早，但至今仍是一个谜，是最后一组未开发的生物胺，因为它们在人体内的含量十分微小。它们包括β苯乙胺、酪胺、色胺、羟苯乙醇胺、辛弗林等。现在人们对它们的了解要多得多了。

简单来说，任何氨基酸，如果切断其酸性部分，就是胺。因此，20个氨基酸就是20个胺。当我们意识到胺可以从任意氨基酸中获得时，我们甚至在一篇论文中提出了类似的“元素周期表”，据此可以预测这些胺。

在20种氨基酸胺中，已在不同种类动物中发现了13至14种受体。但不同种类的动物，受体数量差异很大。例如，养殖鱼有122个受体，人类有6个，老鼠有14个。出于我对人类药理学的兴趣，我们正在研究六种人类受体。

人体内的胺来自何处？第一种途径源自医学手段，即在内源脱羧酶的帮助下。我们每个人体内都有这些“砍”氨基酸的酶，由此形成胺。

第二种途径是通过拥有各种脱羧酶的外部细菌。要知道，任何食品在发酵过程中都会产生胺，比如葡萄酒、奶酪、啤酒、烟熏肉。再比如干熟牛排：在室中悬挂的两到三周期间，它们将被微量胺饱和。这能让食品充满味道，因为痕量胺通常是非常美味的。总的来说，嗅觉和味觉受体都是Gpcr。

第三种途径是人体内源性内部细菌——微生物群。在每个人体内都生活着多达三公斤的细菌，它们还在胃里就开始砍氨基酸了。目前还不清楚这将如何影响我们的身体。此外，细菌密集于人体皮肤表面，并且做着同样的事。因此，我们每个人都有自己的体味。这虽不是形成体味的唯一机制，但却是其中之一。

医学中的微量胺

在您之前，从没有人使用过微量胺受体制造药物。您是怎么想出这个主意的？

在导师的建议下，我接手了新受体研究。我和妻子塔季扬娜·索特尼科娃一起在美国工作到2007年，然后去了意大利——微量胺之国：葡萄酒、奶酪、海鲜当中富含微量胺。我们是科学家嘛，于是决定亲口尝一尝我们正在研究的东西，就像药理学家曾经尝试他们合成的东西一样。我们每天都试吃。

当时第一批基因敲除动物已经出现，其中第一种类型的微量胺受体之一TAAR1的基因已被移除。这意味着由该基因负责再生的蛋白质并非合成物。

我有一个最喜欢的模型，多巴胺转运蛋白敲除。多巴胺转运蛋白是可卡因和安非他明的主要标靶，后二者事实上阻止它在两个神经元的接触点从突触裂隙中捕获多巴胺。当转运蛋白“关闭”时，多巴胺的量增加了5-6倍，动物变得疯狂活跃。当来自与痕量胺相关的受体中的第一种激动剂TAAR1出现时，我们在这些动物身上做了测试，它们令人惊讶地平静下来。

事实是，多巴胺转运蛋白的敲除是精神分裂症的最佳模型。这里的主要目标是抑制多巴胺多动症。所有目前存在的抗精神病药都是多巴胺受体D2亚型的阻断剂。事实证明，我们正在借助不同类型的受体开发一种全新效用的抗精神病药物。为什么找到全新的效用很重要？因为为了通过FDA并获得新药批准，你必须要么是同类型中的第一个，要么是同类型中最好的。很难制造出比氟哌啶醇更有效的精神分裂症药物。当然，这种药有很多副作用，但其效果没的说。这种物质是同类产品中的第一种，且效用是全新的，所以我们才对TAAR1激动剂抱有浓厚兴趣。

这时候琳达·巴克的文章发表了。她与理查德·阿克塞尔一起，因发现嗅觉受体的作用机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。她指出，人类所有的其他微量胺受体，除了我们已经积极推广的第一种，都在嗅觉上皮中表达，位于一级神经元中，它们与气味分子相遇，并在嗅球中进入更高层次。整体而言，没有人与此争论，但我有两点很感激她。首先，她证明这些受体负责本能的气味。其次，她说大脑当中并没有这样的受体。借助于本能气味，这一切解释起来就非常简单了，那就是尸体的气味。

氨基酸主动分解时就会出现尸臭。尸臭的主要成分是尸体碱和腐殖酸，它们是脱羧氨基酸赖氨酸和鸟氨酸的产物。食草动物通过它们感知捕食者。我在哈佛的一位好友曾经发表过一篇精彩的论文。他去了动物园，收集了400只动物的尿液，包括捕食者和食草动物，并发现了β苯乙胺浓度的差异。事实证明，这种物质仅存在于食肉动物中，食草动物能够感知它。所以，老鼠能够知道猫在哪儿。为什么是β苯乙胺？ 因为它是脱羧的苯丙氨酸，而肉类中含有大量的苯丙氨酸。

也就是说，这种微量胺可以通过饮食表现出来？

是的，食草动物可以感觉到有某种刚吃过肉的动物靠近了，必须尽快躲起来。

微量胺及其受体在病理中的作用是什么？

这是个宏大的问题。在任何发生腐败的过程中（这涉及到80%的医学），都会出现痕量胺。而痕量胺受体自然也会参与其中。最简单的例子是你割伤了手指。细菌到达那里并从你的氨基酸中切碎痕量胺，这些胺将被白细胞和单核细胞使用，它们需要了解该去哪里。这些白细胞上有大量的TAAR。也就是说，微量胺有助于趋化性并将免疫细胞引导到正确位置。

我们制作了具有指示TAAR5位置的特定标记的小鼠。小鼠借助标记展示了这些受体所在的位置。突然间，我们发现了它们在大脑和鼻子中的嗅觉细胞中的出色表达。而且，我们是在边缘系统中发现它们的，那是大脑负责情绪状态的最古老结构。它们恰恰是从嗅觉系统接收信号的。

问题出现了：这些受体在大脑中做什么？它们会成为药物的新标靶吗？因为当我们关闭TAAR5时，动物表现得仿佛它们正在服用抗抑郁药。这意味着可以为它们找到一种阻滞剂，并由此获得新一代抗抑郁药物。

我们先是在边缘结构中发现了TAAR5，然后是在大脑的心室周围，确切地说是在那些有成人神经的区域。

现在让我们想象一下下面的情形。这些受体实际上是腐烂传感器，位于新神经元出现的地方。或者，也许它们以某种方式感受到了当神经元死亡时有必要打开这个系统的时刻？ 例如，在发生缺血性中风之后。

我们正在尝试了解受体在大脑中的作用。为此，我创建了一个独特的敲除动物集合。

松针与烂鱼

这实际上是变异动物的集合吗？ 它有哪些方面值得注意？

事实上，我们拥有全部的六种人类TAAR受体。第一种被敲除类型（TAAR1）的动物在世界各地只有五到六个实验室可用，但在任何地方都没有收集到所有的六种类型，我们是全球首个。得益于两种类型的敲除，我们发现这些受体以略微不同的方式分布在大脑中：有些在杏仁核中稍微多一点，有些在海马体中略多一些。

突变动物的普遍本质是什么？比如我们敲除了一种蛋白质，一种特定的TAAR，我们看到动物在行为上，或者多巴胺或血清素浓度的变化，由此证明这是一个潜在的目标。我们可以预测，如果某些化学物质阻断受体将发生什么。既然目前没有这样的物质和配体，那么敲除某些基因是证明受体和任何其他蛋白质在机体内真正作用的唯一方法。这就是敲除法的主要优势。

我们知道，单剂量的抗抑郁药不起作用，至少需要给药三周才能得到最初效果。与此同时，在动物中发现神经发生加倍。抑郁症的神经源性理论正是基于这一事实。我们的基因敲除动物似乎已经在服用抗抑郁药，且神经发生增强。我的一个研究生目前正在测试所有敲除的影响，并且已经在五个案例中检测到神经发生增强。

因此，我很喜欢这样的想法，即痕量胺受体拮抗剂可以成为治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的潜在药物。毕竟，这些疾病表现的假设之一与细胞死亡速率超过神经发生速率这一事实有关，这便是目前的临床图景。例如，当70-80％的多巴胺神经元死亡时，帕金森病便会在临床上发展。我们也在动物身上测试了这一点。事实证明，它们的神经发生更强。既然神经元更多，那么多巴胺也就更多。也就是说，如果有人开发这些受体的拮抗剂，它将有可能成为治疗帕金森病和阿尔茨海默病的药物。

几种物质可以与TAAR受体相互作用，包括腐胺（gnilin）和尸胺（trupin）。TAAR5受体主要由三甲胺激活。它是胆碱的衍生物，我们与食物一起食用。它有一股恶心的臭鱼味。不幸的是，它是人体在病理条件下产生的，不妨想一想腐烂牙齿的气味。有些人总是散发出这种味道，就是其体内三甲胺处理酶的基因发生了突变。

有趣的是，TAAR5可以被一种名为timberol的物质阻挡，后者用于香水行业，具有美妙的松针气味。这是德国科学家发现的，我们验证并确信了这一事实。也就是说，受体被腐烂激活，继而被针叶气味阻断。

Timberol属于一类被称为萜烯的化合物。这些萜烯大约有3万种。这些通常是非常好的药用化合物：无论你使用任何植物疗法或民间偏方，萜烯都无处不在。我们为了实验服用了几种萜烯，发现它们确实有效。遗憾的是，从美国订购测试系统变得困难：其价格增加了两倍。

也就是说，一些疾病，甚至是心情不好都能在某些药用气味的帮助下治疗？ 这是否意味着我们对芳香疗法有了科学的证实?

看上去，我们真的得到了芳香疗法的基础知识及其作用机制。芳香疗法并没有那么简单。如果你在维基百科上搜索"芳香疗法"这个词，你会看到它属于替代医学的范畴。但如果你去PubMed查看带有此关键词的文章，你会发现5千多篇论文。其中大概有500篇旨在论证如何改善抑郁症患者的情绪。

显著改善吗？ 这是循证医学研究的观点吗？

正是如此。在日本还有所谓的"森林疗法"，即在针叶林中散步。这被证实有助于缓解焦虑和抑郁状态。而且，这是他们数百年的古老传统，如今他们正在认真研究其科学基础。至于中国的芳香疗法就更不用说了，那里有大约300个从事药用植物研究的科研所。

被确认的直觉

在一次采访中，您说很少有人研究这一课题，很少有人看到它的前景。这是为什么？科学当中能不能说"我相信"或者"我不相信"？ 科学直觉在多大程度上是适用的？

科学直觉起着巨大的作用。但我也并非仅仅依靠直觉：我立即测试了第一种微量胺受体激动剂，这些激动剂出现在多巴胺含量高五倍的动物模型中。它们快到发疯，想让它们冷静下来非常困难。我注射了这种物质，老鼠就平静下来了。这就是直觉和实验数据同时存在的例子。

我的前任上司马克·卡隆在罗氏科学委员会任职时曾说过一句至理名言。他说对多巴胺、组胺、血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素的研究，已经帮助发现了数百种药物，现在还有最后一类小胺——微量胺。为什么不相信新药也会在这里诞生呢？这是最后一组未被研究的生物胺，并且有其受体。为什么不呢？但许多人害怕未知，这需要大量的金融投资。

有趣的是：如今每个人都相信TAAR1受体。我记得大约十年前，我跑了十几家西方公司：德国的、丹麦的、瑞士的、美国的。我到处跟人谈论这些微量胺。可每次他们都说，您的实验数据很有趣，但为什么这些受体在大脑中看不见呢？好了，新一代的设备出现了，大家都看到了。如今已经没有人再问我这些愚蠢的问题了。

其他受体也是如此。琳达·巴克报告说，它们只在嗅觉系统中有，大脑中没有，而且全部放慢了速度。她毕竟是诺贝尔奖获得者嘛，她知道自己在说什么。但她只是匀化了整个大脑，只观察了基质RNA，什么也没发现。但在某些细胞，它们的确存在！

现在我们已经清楚地看到这些受体在大脑边缘结构中的位置：海马体、杏仁核和其他部位，也就是我们的情绪被"埋葬"的地方。我们是最早朝这一方向前进的人。

对于其他所有受体，除了TAAR1之外，现在已经发表了大约100篇论文，其中50篇是我的。面向全世界。这就是为什么我感谢琳达·巴克，是她用自己的错误数据阻拦了许多药理学家。嗅觉受体对药理学家来说不是很有趣，他们没有走得更远。

直到现在西方仍不相信我。只有三四个实验室同意我的观点，其中就包括霍夫曼·拉·罗氏。

我们其实是在谈论精神病学。尽管近年来在了解精神疾病的性质、诊断和治疗方面取得了突破，但国内许多精神病医院仍在继续进行非常"粗暴"的治疗。 引入靶向治疗已经谈论了很长时间，但似乎距离真正的医疗实践还有很远。 您在此过程中看到的主要问题和可能的解决方案是什么？

的确有必要加强对医生的教育。我父亲在六七年前去世了。他得了罕见的帕金森病和阿尔茨海默病混合病，既有精神病，又有帕金森病。于是医院就给他服用抗精神病药。我说服他去掉氨基嗪，但氟哌啶醇仍然保留，他依靠后者度过了最后几年。如果给他吃治疗帕金森病所必需的左旋多巴，就会引起多巴胺上升，从而诱发精神病。可如果去掉左旋多巴，他就会卧床不起。我建议医生服用最新代的药物。我研究了一辈子，所以我一直在跟医院提，说我愿意寻找、购买、邮寄。但他们不想用。他们说：我们知道氨基嗪和氟哌啶醇有效，但我们不知道这些药物，我们担心你父亲会出事。到最后也没有尝试任何新药。我的药物应该会有效的。因为这些是抗精神病药，没有神经安定性帕金森病的副作用，对于我父亲的情况，它们会有所帮助。

事实上，它们肯定会帮助数百万类似的病人。

当然。我曾经担任日本Sunovion公司的顾问，该公司目前正在开发一种抗精神分裂症的新药——TAAR1激动剂。他们已经处于临床试验的最后阶段，遗憾的是，2023年7月的实验并不顺利。不是因为药物不起作用，而是因为实验恰逢新冠疫情期间，招募"真正的"精神分裂症患者变得非常困难。现在我们不得不重头再来。不然的话，新药早在2023年11月份就能发布了。

一方面，这很好，我们可以追赶日本，因为国内目前也在开发这样的药物，尽管仍处于早期阶段。我们还需要几年时间，毕竟这是一项大工程。

但在第二阶段获得的初步数据非常好，所以FDA授予他们突破性治疗定位。这将使药物上市提前两到三年。其突破是什么呢？它在精神分裂症的任何症状中显示出有效性，改善了认知状态。最重要的是，它没有氟哌啶醇及类似药物的副作用。也就是说，药物是完美的。关于这些药物，我在1992年的学位论文中就提到了，但直到现在，32年之后才接近它。

您能否预测一下，在俄罗斯未来的临床试验框架内，哪种疾病将首先应用您正在开发的药物？

肯定是抑郁症和焦虑症。我非常熟悉推广Ulotaront的公司的管理层。他们说，如果他们选择的是抑郁症而不是精神分裂症，这种药也许早就问世了。但出于纯粹的经济原因，他们选择了精神分裂症：精神病药物的价格比抗抑郁药更昂贵。但新药对这两种疾病都有效。关键是完全安全的。

再有可能的就是治疗酒精中毒和任何其他成瘾。在这方面已有科学依据。我们也在努力治疗创伤后应激障碍，这将是全新的创伤后应激障碍药物。并且已经有了动物实验数据。

再然后应该是神经退行性疾病，即精神科药物。同时，我们将观察到其他影响。事实证明，例如，TAAR1和其他微量胺受体在胰腺中的反应非常积极，这有可能在糖尿病的治疗中起作用。这目前还是一个全新话题，在临床试验期间对精神分裂症患者进行了观察。通常，患者在抗精神病治疗中体重会增加，但在这里他们体重减轻，即代谢状态得到了改善。这是非常有趣和令人鼓舞的数据。

激烈的竞争 

在回到俄罗斯之前，您有机会在美国和欧洲的研究团队中密切合作。在您看来，在国内和国外工作的各自特点是什么？

当然，在美国工作很轻松。但由于社会隔离，很难在那里生活，一辈子都仿佛在经历新冠疫情一样。你见不到任何人，除了上班就是回家。至少是在我居住的地方。杜克大学非常适合工作，但是当你在白天见到的鹿比人多时，在一段时间后就会变得难以承受。

遗憾的是，近年来，那里的一切都被严重摧毁，现在一切都不如上世纪90年代我在那里工作时那么好了。当年所有人都来杜克大学：德国人、中国人、日本人、意大利人、瑞典人、瑞士人。因为不这样你就没办法搞事业，你不得不去美国进修。我成功地做到了：我在那里住了12年，而且是在世界上最好的实验室之一，为诺贝尔奖获得者工作。你在那里订购某种设备，不出一个星期它就摆在你的桌子上了，有时只需要五天。 在这里，有时候得等好几年。

意大利是一个混乱的国家，跟我们更像。但掌握了一定的技巧，还是可以在那里居住的。而且肯定更有趣：那里的社交生活要有趣的多，有很多东西可看。我去那里主要是因为离国内更近，因为每次都要飞越大洋是很累的。

我们这里……老实说，我甚至很惊讶我是如何做到的。我创造了比在意大利和美国更好的研究条件。就拿我收集的这些动物来说吧，在意大利我是没办法做到的，甚至是今天的美国。当我在那里工作时，我们的实验室里有46个品种的敲除动物。但现在他们的维护价格上涨了两倍，现在无论如何都维持不了了。那里有很强的科学通货膨胀，而资助力度增长不大。所以现在他们那里搞科研很难，资助竞争被称为老鼠赛跑。

俄罗斯有一百万个问题，这些我们都知道。没有人说这里的一切都是完美的。你必须提前计划更多：你需要大致清楚你在一年内将要做什么实验，并且提前订购。当然，并不总是能够做出计划，但至少大学对我很支持，他们甚至建造了一个小型的活体标本室。当然，这是公开的，但90%的时间是我们在那里工作。俄罗斯科学基金会（RGNF）的支持力度也很大。

顺便说一句，我真的很喜欢俄罗斯科学基金会，因为它实际上是借鉴的美国资助系统，当然，做了相应的调整，但撰写立项申请相当容易。相比之下，想要获得美国和欧洲资助则要困难得多。那里如今非常官僚化，简直不得了！俄罗斯科学基金会的做法就相当合理，在给予真正资助的同时并未提出严苛的要求。当然，也有一个缺点，需要过度汇报。在美国，每到年底只需要写个两三页的汇报就可以了，而我们要写七八十页。

制裁对您的工作影响大吗？

制裁大大增加了交货时间和价格。幸运的是，我们之前都有额外订购，所以还没有特别感觉到。但是，当需要新东西时，比如某种复杂的设备或者用于测试的新系统，那就有大问题了。但目前还勉强过得去。

我所有的外国朋友都依旧是我的朋友。我们也在一起发表论文，几周前我还同一位意大利同行合作发表了一篇论文。去年我还发了一篇与美国人合作的论文，两篇与比利时人、意大利人、德国人合作的论文。