Russian Science Foundation: 神经生物学家劳尔·盖涅特迪诺夫谈基金会支持其在全球范围开展工作

劳尔，从神经生物学观点而言，大脑是什么？对它的研究有多深？

大脑——首先是化学，更确切地说是神经化学。它是一个非常复杂的系统，有数十亿计的化学分子将信号从一个神经元传递到另一个神经元。然后一切都转化为脉冲，并开始物理过程，所以大脑研究过程中跨越了宽泛的自然科学各方面。我想说，大脑完全没有被研究。我们哪怕了解大脑的百分之二都算非常不错了，这是最乐观估计。近年来，研究大脑的方法已经改变。基因组革命促生了强有力的基因方法来研究大脑过程。得益于可以开启和关闭基因，在特定地方表达特定神经元的某些标记，我们已经获得了若干新工具，使我们对如此复杂的机制的理解达到了一个全新水平。然而，我们的大脑仍旧有许多未解之谜。

您研究与多巴胺神经传递相关的脑部疾病——帕金森症、精神分裂症、双相情感障碍等。它们在现代世界的高发病率与什么相关？

神经退行性疾病大多是老年病。随着全球预期寿命的增长，老年人越发增多，人类脑部疾病也越常见，如阿尔茨海默症、帕金森症和其他疾病。还有生活压力也大大增加。这会导致神经衰弱、抑郁和焦虑。例如，COVID-19大流行在全球范围内引起了精神疾病的激增。最近的地缘政治事件也无法让人平静。遗憾的是，趋势显示发病情况只会越来越糟。

您起初研究多巴胺是为了战胜这些疾病，还是说这一切都是偶然决定的？

大学毕业后，我去了俄罗斯医学科学院药理学研究所，进入基里尔·谢尔盖耶维奇·拉耶夫斯基领衔的实验室工作，他当时正在研究新的精神病治疗药物——被称为神经松弛剂。我立即加入了治疗精神分裂症药物的研制工作：每天都在实验动物身上测量不同状态下的多巴胺水平。就这样我开始对多巴胺着迷，并逐渐成为其测量方面的专家。

基里尔·谢尔盖耶维奇是一位具有国际地位的人。他开始带我出差，因此我在年轻时就认识了这个领域的多位领军人物——发现多巴胺受体的科学家们。我认识诺贝尔奖获得者阿尔维德·卡尔松，他发现了多巴胺在大脑中的作用，是最早证明缺乏多巴胺与帕金森症之间关系的科学家之一。我结识了奥列格·霍尔尼科维奇，他提出了最有效的帕金森症治疗药物左旋多巴。

最终，我去了美国杜克大学的实验室，并成为多巴胺领域的绝对权威学者，杰出科学家马克·卡隆的学生。卡隆去年逝世了，但他仍然是多巴胺领域的第一人。马克·卡隆将他在生物化学方面的工作与动物方面的工作相结合。这样的人很罕见。我是作为动物工作专家来到卡隆的实验室的，但多年来我已经掌握了许多生物物理、生物化学、分子生物学研究方法。我在杜克大学的第二位老师是罗伯特（鲍勃）·莱夫科维茨，他因发现G蛋白偶联受体（GPCR，作者注）在2012年获得诺贝尔奖。这两个实验室作为一个整体开展工作。鲍勃和马克共同发现了第一个受体，现在已知的受体已经超过800个。遗憾的是，马克没有获得当之无愧的诺贝尔奖。

您正在开发治疗神经退行性疾病和精神疾病的突破性药物。您的研究的本质是什么？

我所领导的研究团队正在寻找新的精神疾病治疗药物。治疗精神病的药物一般这样称呼。目前临床上使用的所有精神病治疗药物都阻断了多巴胺D2受体，该受体负责积极的情绪。然而，使用这些药物往往导致严重的副作用。没错，这些药物带走了精神病，但与此同时人失去了生活的乐趣，或者治疗会导致肥胖症发生。我们正在寻找一种没有副作用的药物，它将成为精神药理学的一个新词。

这里的关键概念——是微量胺类。这些物质本质上是多巴胺的类似物，在我们体内的浓度很低，所以被称为微量胺。尽管科学家们早在19世纪就知道这些物质，但长期以来他们一直无法了解它们在大脑功能中的作用。当人们发现了微量胺的受体，即可以影响并调节多巴胺水平的敏感分子时，才找到了微量胺的关键。人类共有六种微量胺受体，我研究这种影响的潜力已有二十多年，先是在美国，后在意大利，现在在俄罗斯——在圣大转化生物医学研究所，该研究所是在俄罗斯科学基金会的资助下创办的。

研究最多的受体是TAAR1（微量胺的相关受体，作者注）。我们正在推进TAAR1促效剂作为一种精神病治疗药物，它是一种能够刺激该受体的化学物质。我们正在对小鼠和大鼠进行研究，它们身上负责不同受体的基因被关闭。我们向有大量多巴胺的模型动物身上注射了TAAR1促效剂，它们立即平静下来。这是非常有说服力的。意味着用促效剂物质有可能可以预防精神病。通过影响TAAR1，我们改变了D2受体的功能。这不是一个直接的途径，但却是一个非常优雅的途径：我们从侧面迂回进入，并避免了严重的副作用。当下我们正在努力，使科学实验室中获得的知识能够尽快帮助人们。

“尽快”——是近期还是远期问题？

近期。国外正在进行临床试验的最后阶段。两家制药公司正在进行这些试验：美国的Sunovion公司和瑞士的La Roche公司。我为他们提供咨询。顺便说一下，瑞士同行把这种药物命名为Ralmitaront，而美国的同事把它命名为Ulotaront。如果你把这些名称的前两个字母加起来，你会得到Raul 劳尔。有趣的巧合！

人们对新药的期望非常高。例如，美国公司正在对Ulotaront进行26项临床试验——治疗抑郁症、精神病、帕金森症、焦虑症。也就是说，适应症清单扩大了，因为没有副作用。这意味着还可以尝试治疗其他疾病。在Ulotaront的第二阶段临床试验中，数据是如此确凿，以至于它被确认为一种突破性药物。这导致该药物在美国上市速度大大加快。预计Ulotaront最早可于今年获准使用，而瑞士的同类药物则要晚3至4年。在全美国普遍认为，研制一种新药大约需要13年时间和20亿美元。

那我们国家呢？

幸运的是，在我们国家一切都发生得更快、更便宜。在俄罗斯，研制一种新药需要7至8年时间以及最多10亿卢布。在俄罗斯科学基金会资助的框架下，我们正与国内一家公司Exellena合作，该公司已决定与我们一起开发这一科学领域。我们找到了一种活性化合物，并在这方面取得了实质性进展：我们在动物身上看到了非常具有说服力的效果。如果一切顺利，我们将在一两年内开始对基于TAAR1的药物进行人体临床研究，在接下来的几年里，药店里可能会出现一种药物，它将极大改变病人的生活质量。但也有挑战。特别是在俄罗斯，想找到这种水平的长期投资是相当不易的。这是转化医学的困局之一——我们越是深入人体，研究就越昂贵。

请详细讲一讲转化医学。这是一个相对较新的概念。您作为转化生物医学研究所的主任做出来哪些贡献？

转化生物医学是美国大约15至20年前提出的术语，当时出现了一个负责资助临床试验的研究所网络，其理念是将基础医学的发现迅速引入临床实践。这意味着尽快创新诊断方法和药物。通过使用新技术和各科学领域的专家协作来实现加速。

一直以来，药理学家事实上都是转化生物医学家。因为他们开发化学活性物质，然后在动物身上试验，之后在人类身上测试。例如，今天可以利用转基因技术将基础研究的成果迅速转移到动物身上。在我们的动物饲养处里，单胺传输系统发生改变的转基因小鼠和大鼠有九种，这个数字是全球任何其他从事这一领域工作的实验室所不具有的。通过有针对性的基因突变，我们在动物身上重现了病理机制。有了这样一个模型，寻找和制定新的治疗理念就容易多了。

一旦科学家们发现了一种有效的物质，就需要对其进行非常精细的描述——在所谓的临床前研究中，需要研究其药物代谢动力学、动物一般毒性作用和特殊毒性作用。药物开发的临床前阶段通过后，还要进行制药生产研发、活性药物成分质量控制、成品剂型的质量控制。只有这之后，制剂才会被允许在一小群人身上试用，以评估安全性。然后在更大的群体中试用时则必须匹配剂量，并证明对药物针对的疾病有疗效。如此这般，不一而足。这听起来很简单，但实际上是一个非常漫长、艰巨的过程。

遗憾的是，在当今俄罗斯，对新疗法的实验研究要求过于严格。苏联时代将一种新药或治疗方法引入临床是相对容易的。大约在15-20年前，根据美国和欧盟标准颁布了严格的法律，要求变得相当严格。这些似乎都是正确的。但在西方，他们仍旧留有漏洞，可以加快转化速度。如果有人身患重病、瘫痪、或处于癌症晚期，只要当事人同意，那么制药企业或医院可以以简化程序在他们身上开展研究。我们则复杂得多。俄罗斯有很多有才华的科学家和创意，但在医院中实施这些创意存在困难。即使只是为了尝试新的实验性疗法，也必须做全面的毒理学和药物代谢动力学研究，这非常昂贵和耗时。目前，我还担任圣大皮戈罗夫高级医疗技术医院的科学主管。我和同事们经常讨论这个问题，签署多份倡议书，至少在一流研究中心当中改变这种情况。如果法律得以调整，最近注意到这方面的趋势，转化医学将有广阔的前景，因为俄罗斯有动力十足且培养水准高的年轻人。

可转化性的主要前提是不同科学领域以及不同国家的专家之间紧密合作。您是否有这种互助精神？

我在西方待了二十年，认识多巴胺和微量胺领域的所有专家。我是国际基础和临床药理学联合会IUPHAR（最大的药理学家协会）多巴胺受体专门委员会的主席。该委员会包括多巴胺领域的所有世界级专家。我与他们交友，我们通信，我们发表联合研究的文章。因此，杰出科学家的共同体意识仍然存在，没有受到最近地缘政治事件的影响。

在我们的研究所内，我们积极相互交流。制定筛选新药的方法，研发基因组编辑的遗传学方法，对斑马鱼进行药理学研究，研发治疗脊髓损伤的新方法，并进行一系列基因组学和生物信息学研究。在俄罗斯科学基金会资助框架内，我与圣大化学研究院的米哈伊尔·尤里耶维奇·克拉萨文教授形成了良好协同。不幸的是，他不久前猝然离世。他是个杰出的人，世界级的科学家。现在我们将继续与他的学生协作。

劳尔，您身处我国转化生物医学的最前沿。做第一人容易吗？

做一个创新者是很有趣的。您会感觉：这便是知识的边界，在这个领域没有人比我知道得更多。我只对您讲述了一个TAAR1受体，但总的来说，微量胺方面仍有许多新东西！我很高兴能成为某个领域知识的第一人。特别是作为医生。对我来说，希波克拉底誓言不是空话。我现在想出来的东西，二三十年后可能成为新药或治疗方法。感到自己的工作并不白费，这一点非常重要。

俄罗斯科学基金会的支持给您带来了什么？

几年来，我们一直与该基金会进行着富有成效的合作。事实上，圣大转化生物医学研究所之所以能够成立，要归功于俄罗斯科学基金会2015至2018年间持续的巨额资助。最初，拟定有五个实验室，但我们逐渐增加到了十个。得益于俄罗斯科学基金会的资助，在圣大的支持下，我们装备了一个现代化的动物饲养处，并能够从意大利运输符合全球标准的成套转基因动物。我们还发表了几百篇文章，包括《自然》和《科学》杂志。2019年，我接收了与微量胺受体直接相关的俄罗斯科学基金会的二次资助。基金会的支持帮助我们在全球范围内开展工作。2022年，我发表了24篇文章，这是我个人发表文章数量的记录。在美国和意大利时，我没有这么高产。在我看来，俄罗斯科学基金会与被资助者有着理想的互动。我想一直保持如此。