圣大与清华大学的科学家将在俄罗斯科学基金会-中国国家自然科学基金委员会的联合资助框架内共同进行高精度蛋白质建模
圣大项目团队（从左到右）：圣大生物核磁共振实验室负责人尼古拉·斯克伦尼科夫 （Николай Скрынников）、实验室研究员奥列格·米哈伊洛夫斯基（Олег Михайловский）、奥利嘉·罗加乔娃（Ольга Рогачева）和谢尔盖·伊兹梅洛夫（Сергей Измайлов）圣彼得堡大学的科学家将与清华大学（中国）的同事一起，开发一种新型高精度蛋白质结构建模方法——它可以助力于开发更有效的药物，并回答有关蛋白质工作原理的基本问题。
研究项目获得了俄罗斯科学基金会（РНФ）和中国国家自然科学基金会（NSFC）的资助。РНФ网站的项目卡
提交给竞赛的项目已经通过了俄中双方的独立专业鉴定。研究团队被评为优胜者，并得到了两国专家的积极评价。在圣大进行的研究将在 2021 年至 2023 年的三年中每年获得俄罗斯科学基金会的支持。清华大学的类似研究项目将由中国国家自然科学基金委员会进行资助。
圣大与清华大学的项目致力于开发一种研究蛋白质结构的新方法，该方法将结合已经使用的科学研究方法——X 射线晶体学和分子动力学建模。为此，科学家正在开发一种软件解决方案，该解决方案将使用 X 射线衍射获得的静态特征和分子动力学方法获得的动态特征，来更好地重建蛋白质的结构。在俄罗斯方面，该项目将由圣彼得堡国立大学生物分子核磁共振实验室负责人，教授，尼古拉·斯克伦尼科夫博士领导。中国方面将由清华大学教授，项目负责人薛毅博士领导。
X 射线晶体学”的方法目前已经重建了许多蛋白质的结构，但这些结构中存在的“盲点”可能至关重要。例如，如果一个蛋白质的主体结构很好，具有足够的刚性结构，X 射线实验数据就可以为我们提供所有必要的信息，使我们能够重建坐标，并高精度地计算出其结构。
圣大生物分子核磁共振实验室负责人，教授，尼古拉·斯克伦尼科夫博士
“但同时，蛋白质分子中的运动元素，如环路，往往在蛋白质功能中起着关键作用。比方说，可移动的环路可以作为一种‘门’，控制对蛋白酶活性位点的访问。对于这样的移动环路，X 射线晶体学方法就‘失灵’了：要么根本看不到，要么图像很糟糕。在这种情况下，可以借助分子动力学来获得缺失的信息。研究人员正在试图开发的混合技术，就是将这两种方法结合起来”，尼古拉·斯克伦尼科夫解释道。
通过这种方式获得的数据将改善已有的关于蛋白质结构的知识，从而帮助药物开发企业开发出更多更有效的药物，找到更好的治疗方法。
例如，当今的药物合理设计就是基于晶体学结构进行的。蛋白质工程方法的开发也基于蛋白质数据库（Protein Data Bank）中的数据集。像我们已经能够实现的那样，即使对 X 射线结构的准确性和质量进行小改进，也将有助于在这些领域取得进一步的发展。
圣大生物分子核磁共振实验室负责人，教授，尼古拉·斯克伦尼科夫博士科学家的
设想首次出现于大约十年前，当时薛毅是尼古拉·斯克伦尼科夫在普渡大学（美国）的博士研究生。但设想未能立即付诸实施。进展出现在圣大毕业生，学数学家奥列格·米哈伊洛夫斯基的研究团队中，他当时是尼古拉·斯克伦尼科夫在普渡大学化学系的博士研究生。正是由于他在生物学、化学、生物化学、数学和程序设计领域的跨学科知识，才有可能搭建出综合两个不同科学方向的软件。作为博士学位论文，奥列格·米哈伊洛夫斯基在尼古拉·斯克伦尼科夫的指导下，为 Amber 程序包创建了一个“附加组件”，Amber 是世界上最大的两套生物分子建模程序之一。奥列格·米哈伊洛夫斯基搭建的解决方案可以最大程度地利用 X 射线衍射的实验数据和分子动力学力场中包含的广义结构信息，来获得蛋白质的结构。现在，米哈伊洛夫斯基在尼古拉·斯克伦尼科夫的指导下，在圣大生物核磁共振实验室工作。
“大多数蛋白质结构的问题在于 X 射线模型是静态的，而蛋白质是动态系统。蛋白质的某些部分可能在功能上很重要，但是 X 射线晶体学不能提供足够的分辨率来对它们进行建模。在这些地方，蛋白质结构的模型被证明是‘模糊的’，目前尚不清楚该区域发生了什么。新方法将有可能依靠 X 射线晶体学数据和分子动力学的潜力，来更准确地对蛋白质的结构进行建模，以了解蛋白质在 X 射线照片‘缺失’元素中的行为。我们希望利用每种现有方法的优点，最大限度地减少缺点，并开发使用这两种技术确定蛋白质结构的新方法，以获得更准确的混合模型”，圣大生物核磁共振实验室的软件开发人员，研究员奥列格·米哈伊洛夫斯基博士说道。
米哈伊洛夫斯基补充说，他和同事正在使用的软件解决方案会根据 X 射线衍射和分子动态模拟数据自动重建蛋白质结构。该方法的另一个潜在优势——是其运算速度高。“蛋白质结构对于全球以及制药行业的科学家都是必不可少的。以常规方式精修结构需要花费大量时间，有时该过程可能需要几天或更长时间。我们的算法只需要几个小时，将来，我们希望将该时间缩短到十分钟。此外，我们计划扩大结构范围，可以使用我们开发的协议对其进行优化，”奥列格·米哈伊洛夫斯基说。
利用这些新的机遇，科学家们计划系统性地精修全球蛋白质数据库中的重要部分——数以万计的蛋白质结构。此外，研究人员有意通过 ARX 服务（基于 Amber 的蛋白质 X 线照相精修）为新开发的方法提供更广泛的访问。目前，由奥列格·米哈伊洛夫斯基和生物核磁共振实验室博士研究生谢尔盖·伊兹梅洛夫搭建的资源，正在圣彼得堡大学的平台上以测试模式运行。该科学小组计划对服务进行现代化改造并扩展其功能，这将使其成为全球通用的 X 射线结构精修工具。