在圣大科学家的带领下,来自俄罗斯、中国、荷兰和巴西的研究团队在小鼠实验中发现了大脑从试验性焦虑状态转为抑郁的潜在病理学机制。从长远来看,这一发现可能创造出新的,更有效的药物来治疗人类精神疾病。这项工作的成果发表在国际著名期刊《神经心理药理学和生物精神病学进展》上。

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在研究中,科学家从这样的假设出发:大脑中可能存在某种特殊的机制,它负责将各种症状结合为一种疾病。“疾病要比一系列症状要复杂得多。例如,许多人身上的抑郁症状表现为食欲不振或情绪低落。而只有少数症状合并才会形成疾病——抑郁症。我们推测,应该存在某种‘结合’,即由特定的大脑基因介导的分子机制将这些疾病‘汇集’在一起,合并成各种症状,但自身不会引发这些症状,”研究负责人,圣大传播生物医学研究院生物精神病学实验室主任阿兰·卡鲁耶夫(Алан Калуев)教授说。

通过研究精神障碍,研究人员试图了解大脑中哪些基因与特定症状有关。慢性社会应激模型中的C57BL / 6J小鼠通常用作实验模型。该实验模型是在1980年代在新西伯利亚创建的,使用如下方法制成:将两只雄性老鼠放在同一个笼子里,两鼠开始争斗,然后用透明的隔板将它们隔开,这些隔板可以让它们感觉到彼此但不能发生接触。老鼠整天处于这种状态,而后连续多日重复进行这种操作——结果是明显分出“赢家”和“失败者”,二者的状态对研究焦虑和抑郁很有趣。

“根据慢性社会压力的经典模型,如果每天以这种方式对失败者施加压力,那么在大约10天之内它们就会出现焦虑,但是在此阶段不会产生抑郁。如果继续给它们施加压力,那么这些动物在20天后会表现出明显的抑郁状态,且不再具有焦虑感。事实证明,10天的争斗引发了老鼠的焦虑,这是一种脑部的病态。而在20天时——已经变为抑郁。我们提出的问题就是,在此时段的中段发生了什么,例如在第15天时?这是一种病态开始转变为另一种病理的时间点。您可以想像一辆位于岔道口的火车,它可以向左或向右行驶,然后有变轨开关,继电器——这就是第15天。这种‘继电器’本身并不会引起焦虑或抑郁。然而,大脑中的这种开关可能由自身独特基因来负责,” 阿兰·卡鲁耶夫解释说。

阿兰·卡鲁耶夫教授指出,这些“开关基因”无法通过经典的遗传学方法检测到,因为它们与任何症状无关:既不引起焦虑,也不导致抑郁,只是推测它们会将一种病态“转换”为另一种病态。为了通过实验证明这一假设,科学家们在两个关键区域进行了小鼠大脑基因活性的全基因组筛选:负责长期计划和社会行为的前额叶皮层,以及负责记忆的海马区。

“我们的发现如下:我们找到了小鼠从实验性焦虑到抑郁状态的转变模型进行到第15天时会发生什么。在这一时间点,大脑中的分子机制开始激活,它与神经递质(如焦虑时)或炎症(如抑郁时)无关。这些机制与细胞骨架和星形胶质细胞有关,而当下发现星形胶质细胞与神经疾病的关联日益紧密。因此我们得以验证,当小鼠的一种病态转变为另一种病态时,起着‘开关’作用的独特细胞机制就被激活,它可以沿一个向量(焦虑)或另一个向量(抑郁)启动发病机理,”阿兰·卡鲁耶夫解释说。

这位科学家还指出,在约70%的患有慢性焦虑症的人群中,慢性焦虑会随着持续的压力变成抑郁症。同时,传统抗抑郁药的功效并不总是有效:据阿兰·卡鲁耶夫称,只有约30-40%的人对治疗有反应,而大多数人完全无反应或以反应形式较弱。他强调,与此同时每年发现的病例数在增加,在过去的半个世纪中,根本没有出现任何用于治疗抑郁症的新药。

“因此在我看来,阻止抑郁症是一项非常重要的临床任务。而且由于现有的抗抑郁药并非总是有效,所以出现了一个问题——我们如何才能阻止这种急速发展的脑部疾病?如果人已经走在抑郁的道路上,我们可以放慢他的速度吗?或者,也许可以选择按一下轨道的‘开关’?在这种情况下,我们发现的机制可以成为开发新型精神药物的新靶标,”教授补充说。

他还强调,从小鼠获得的数据证实了最新研究的结果:在焦虑抑郁状态的人脑中,起重要作用的是星形胶质细胞和细胞骨架机制——这是与细胞内部骨骼、细胞支架、细胞形状以及局部细胞机制相关的诸多过程。将来,研究人员计划在人类身上检验他们的假说,并有希望了解如何影响“开关”,从一开始就阻止抑郁症。

与圣大传播生物医学研究院共同进行该研究的有俄罗斯科学院西伯利亚分部细胞与遗传研究所、乌拉尔联邦大学、俄罗斯联邦卫生部阿尔玛佐夫国家医学研究中心实验医学研究所、莫斯科谢切诺夫第一医科大学、一般病理学与病理生理学科学研究所、俄罗斯格拉诺夫院士放射和外科科学中心、俄罗斯科学院西伯利亚分部生理学与基础医学研究所、新西伯利亚国立大学医学与心理学研究所、西南大学(中国)药学院、帕索丰杜大学(巴西)和马斯特里赫特大学(荷兰)的研究人员。

此项目得到了俄罗斯基础研究基金第16-04-00851号项目的资助。