来自圣彼得堡国立大学、白俄罗斯国立大学、陶里亚蒂国立大学医化学中心以及布伦瑞克工业大学的科学家团队研发出了一组基于钯铂有机金属化合物的潜在抗肿瘤药物。

该项研究发表在英国皇家化学协会的New Journal Chemistry杂志上。

根据世界卫生组织的数据,肿瘤疾病是世界上导致人类死亡原因中排在第二位的疾病。铂类药物在如今被认为是最有效的抗癌性肿瘤药物之一,而临床实践中应用最为广泛的是顺铂。但是顺铂的水溶性很差且具有很高的毒性,于是科学家们便研发新的基于铂族金属化合物的抗肿瘤药物。目前,科学家们合成了几千种有潜力的活性铂类药物,其中只有五种化合物进行了临床实践。已知的铂类药物的主要问题是毒性高,但是可以借助基于其他过渡金属的类似物来降低毒性,对此就必须确定药物作用的分子机制。

科学家合成并研究了用于制作抗肿瘤药物的新型化合物,这是一种钯和无环二氨基碳烯配合基的络合物,在结构上与铂络合物相同。钯和这类配合基的络合物在有机反应的催化中广泛使用,这样就能在生态无害的条件下进行重要的药品有机化合物的合成。但是此前并没有关于这类络合物生物活性的任何信息。

我们在乳腺癌细胞和大肠癌细胞中对所研制的药物进行了实验,这时两种非常危险的肿瘤疾病,全世界都在研制治疗这两种疾病的药物。钯类络合物和铂类络合物一样,表现出了和治疗肿瘤疾病的标准顺铂相比拟的抗肿瘤活性。在这种情况下,对没有发生肿瘤的细胞来说,钯化合物的毒性要比铂化合物的毒性低。

圣彼得堡国立大学副教授、化学副博士米哈伊尔·金扎罗夫

在陶里亚蒂国立大学医化学中心进行的研究过程中,科学家分析了受所研究药物影响而发生的细胞死亡的类型,揭示了细胞死亡的分子机制。所研究的铂和钯类化合物能激励细胞凋亡,或者“细胞自杀”,和组织部分发生衰亡时的坏死不一样,当细胞凋亡时,细胞分裂为碎片,这些碎片在几个小时内就被吞噬细胞吸和相邻细胞吸收。这样一来,在癌细胞的地方就会留下形态健康的组织。

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DNA和所研究化合物之间相互作用的可视化。通过原子动力显微镜获得的图像展示了DNA与钯络合物(A)和铂化合物(B)之间的相互作用。为了进行对比,列出了自由DNA ©和顺铂络合物中DNA(D)的原子动力显微镜图像。原子动力显微镜图像展示了DNA与金属化合物产生作用时的构造变化。DNA与新型金属络合物之间的相互作用伴随着分子间的缝合。

我们在研究中设立的目标不仅是找到具有最大抗肿瘤活性的化合物,还要确定化合物作用的机制。我们弄明白了,影响结果的因素有好几种。重要的一个因素是络合物中二氨基碳烯碎片的结构:药物与DNA最初的化合是借助二氨基碳烯碎片的氢原子和磷酸群氧原子之间生成的氢键来实现的。换句话说,化合物生成氢键的能力影响着其抗肿瘤的作用。这一假说在进行的细胞实验中得到了完全的印证。最终,由于碳烯配合基的高反式效应,构成复合体的金属与生成简单配位键的碱基氮化物DNA的化合就得到了简化,这就是通过阻断DNA自体繁殖来消灭快速裂变的肿瘤细胞的原因”,圣彼得堡国立大学副教授米哈伊尔·金扎罗夫说道。

就这样,科学家首次发现了钯无环二氨基碳烯络合物的生物活性,这种生物活性展示出抗癌治疗的希望。“一般认为,有效催化剂和治疗药物的研发需要完全不同的方法,但与此相反的是,我们这项发现证明了在基于有机金属化合物的催化剂系统和治疗药物的研发中,存在着通用的原理”,米哈伊尔·金扎罗夫总结说。目前,科学家团队正在研究其他这类化合物的生物活性。